编者按：细胞程序性死亡是个体生长发育、稳态维持与疾病调控的核心机制之一。BCL-2家族蛋白作为细胞生死决策的关键分子，通过精密调控凋亡与自噬，影响代谢、衰老乃至发生。近年来永信策略，科学家以BCL-2家族蛋白为目标，从靶向抑制剂、PROTAC技术等多维度寻求更精准、安全的癌症治疗策略。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。本文系统梳理了BCL-2家族蛋白的功能机制与靶向治疗研究进展，并展望了未来方向。
决定细胞命运的蛋白家族
对个体来说，死亡意味着生命的终结。但在细胞世界里，死亡却是保持生命健康运转不可或缺的一环。多细胞生物的体内，每天都有大量细胞主动结束自己的生命，这个过程被称为细胞程序性死亡。
这种主动诱导的死亡，包括细胞自噬与凋亡，对发育、稳态起到关键作用。例如，在胚胎发育时清除不需要的组织；清理受损或突变的细胞，避免无序生长；维持免疫系统的平衡，降低自身免疫风险。虽然这些过程各不相同，但它们有着共同的调控分子家族。BCL-2家族蛋白就是其中一类，它们会积极响应各类应激条件，并决定是否诱导凋亡。
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BCL-2家族根据功能和结构特征，可分为抗凋亡蛋白、促凋亡多结构域蛋白和BH3-only蛋白。
其中，抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、MCL-1等，它们通过抑制线粒体外膜通透性，抑制细胞的凋亡；促凋亡多结构域蛋白（如BAX、BAK等）则可在激活后在线粒体外膜形成孔道，启动凋亡；而BH3-only蛋白作为细胞应激的感应器，可通过与抗凋亡蛋白结合或直接激活BAX/BAK，推动凋亡进程。
BCL-2的多重调节功能
BCL-2家族蛋白在多种生理过程中发挥着关键作用，其中之一是参与营养感知和代谢调节。当营养缺乏时，BCL-2蛋白被磷酸化，自噬水平的提升使得细胞开始将衰老或受损的细胞器分解为营养成分，为细胞供能。此外，BCL-2的表达和活性随年龄增长而下降，这会损害线粒体的功能，导致与年龄相关的病理特征加剧。
BCL-2家族蛋白还在癌症进展中扮演着重要角色。在多种癌症中，细胞为了逃避凋亡永信策略，常常通过遗传或表观遗传机制增强抗凋亡蛋白的表达或功能。通过大规模筛选，研究人员发现，BCL-2、BCL-XL和MCL-1在多种癌症中是维持癌细胞生存的关键基因。例如，慢性淋巴细胞白血病（CLL）对BCL-2高度依赖，而结直肠癌细胞则对BCL-XL表现出显著依赖性。基于这些发现，BCL-2家族蛋白成为极具潜力的癌症治疗靶点。
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当下，一类癌症治疗策略是用小分子模拟BH3-only蛋白的结构。上文提到，BH3-only蛋白可与抗凋亡蛋白结合。而BH3结构域模拟物能够竞争性结合抗凋亡蛋白的疏水口袋，释放促凋亡蛋白来诱导癌细胞凋亡。科学家从本世纪初开始，一直在进行相关药物的研发。经过一系列结构改造以提高口服生物利用度、减轻毒副作用后，首个BCL2选择性抑制剂Venetoclax（ABT-199）诞生，它能模拟BH3的结构，与BCL-2蛋白结合，阻断BCL-2与促凋亡蛋白的相互作用。
2016年，FDA批准Venetocla用于治疗具有染色体17p缺失的复发/难治性CLL。随后，这款药物的适应症也在不断拓展。目前，Venetoclax联合CD20抗体用于CLL一线治疗，24个月无进展生存率高达88.2%；联合低甲基化药物Azacitidine治疗老年急性髓系白血病（AML）患者，中位生存期延长至14.7个月，显著优于传统化疗。
靶向BCL-2，更多抗癌疗法在路上
不过，在长期广泛使用中，Venetoclax的耐药问题也逐渐显现。耐药机制主要包括
BCL-2基因突变（如G101V）、MCL-1或BCL-XL的代偿性上调，以及BAX/BAK的蛋白功能缺失。科学家们也在针对这些问题探索应对策略。
比如，一项近期研究就针对MCL-1靶点获得了新突破。MCL-1的BH3结合沟槽较浅，难以与小分子结合，因此针对MCL-1的抑制剂设计难度更大。而该研究通过结构导向药物设计（SBDD） 和大环化策略，成功开发出一系列高活性、高选择性的MCL-1抑制剂。其中最具代表性的化合物对MCL-1的抑制活性达到皮摩尔级别，并且具有良好的溶解性，适合静脉注射。这款化合物几乎不会与BCL-2、BCL-XL等蛋白结合，因此能避免血小板毒性等副作用。
在多种血液肿瘤细胞系中，该化合物表现出强烈的促凋亡活性。在小鼠肿瘤模型中，单次静脉注射即可引起肿瘤显著缩小甚至完全消退，效果可持续数周。论文信息显示，药明康德为该研究提供了赋能。
PROTAC®技术助力未来疗法
除了小分子抑制剂，科学家们还在持续探索其他的低毒副作用策略。其中，PROTAC®技术的发展为BCL-2靶向治疗提供了新思路。这类新型分子一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，诱导泛素连接酶给靶蛋白打上泛素“标签”，标记它们被送入蛋白酶体降解。
由Dialectic Pharmaceuticals 设计，具有PROTAC®作用机制的分子DT2216，一端携带了靶向BCL-2成分，另一端则可以介导VHL连接酶，诱导泛素化降解。在多种肿瘤模型中，DT2216单药即可克服抗肿瘤药物吉西他滨的耐药，且未引起骨髓或心脏毒性。目前，研究者正在开展1期临床试验，在复发/难治性血液及实体瘤患者中评估安全性和有效性。
还有其他数种基于PROTAC®机制的分子同样处于研发阶段，例如SIAIS361034, PZ15227 和XZ739。它们针对的是BCL-XL蛋白，借助不同长度或化学性质的连接分子调整分子的稳定性，从而实现更强的降解效率。
长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
在PROTAC®技术领域，药明康德在该技术刚刚起步时，就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台。
依托一体化研发平台，药明康德可系统赋能PROTAC®从结构验证到分子机制解析、从DMPK评估到制剂优化全流程开发。公司构建了完善的研究体系，支持验证三元复合物形成及泛素-蛋白酶体通路介导的靶点降解，并搭建了专门应对溶解性、吸收性与代谢稳定性挑战的DMPK研究平台，同时提供多样化制剂方案，提升口服生物利用度。
BCL-2家族蛋白作为一类关键的调控节点，不仅能为细胞生死做出选择，也为癌症、神经退行性疾病等提供了新的干预思路。相信在未来，从基础机制到临床转化，更多针对BCL-2家族的研究将不断涌现，造福全球患者。
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